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Cuando terminó el Servicio Militar ingresó al Centro Experimental de Cinematografía de Roma. Ese fue el comienzo de uno de los grandes cantautores italianos.
Cuatro veces ganador del Festival de San Remo, trabajó incansablemente como actor y compositor de comedias musicales antes de aumentar su popularidad ejerciendo de cantante en espectáculos de televisión.
En 1959, la canción de Modugno, “Nel blu dipinto di blu”, conocida popularmente como “Volare”, logra un récord: gana dos Premios Grammy por grabación del año y canción del año, convirtiéndolo en el primer artista que, sin hablar inglés, logra este reconocimiento.
Con 230 canciones, su aparición en 38 películas para cine y 7 para televisión, Modugno se retira de la música. Una trombosis lo obliga a vivir el resto de sus días en una silla de ruedas, pero eso no impide que se dedique a la política, como copresidente del Partido Radical y luego como diputado.Sus últimos años los dedicó a la defensa del medio ambiente.
En agosto de 1994, muere en su jardín, en la isla siciliana de Lampedusa. Su esposa, Franca, comentó “ha muerto entre el verde, ante su mar que tanto amaba”.